中新網(wǎng)昆明12月29日電(記者胡遠航)記者29日從中國科學院昆明動物研究所獲悉：該所研究團隊發(fā)現(xiàn)，補體基因C7與細胞色素c氧化酶基因是中國阿爾茨海默癥人群的重要遺傳風險因子，為今后診斷和治療此病提供重要基礎。

阿爾茨海默癥(Alzheimer'sdisease，AD)，俗稱老年癡呆，是發(fā)生在老年前期與老年期的一種常見的神經(jīng)退行性腦病，主要表現(xiàn)為認知和記憶功能逐漸喪失。其發(fā)病率隨著年齡增長而顯著增加。隨著老齡化進程的加劇，全世界的AD患者數(shù)量正在急劇增長，中國已成為世界上AD患者人數(shù)最多的國家。

據(jù)悉，遺傳因素是AD最重要的風險因子之一，流行病學數(shù)據(jù)顯示AD的遺傳力高達79%。此前，研究人員通過傳統(tǒng)連鎖分析發(fā)現(xiàn)，APP、PSEN1和PSEN2是早發(fā)家族型AD的致病基因；然而，只有不到5%的患者是由于這些致病基因的突變導致；對絕大部分患者，尤其是晚發(fā)性散發(fā)病例而言，存在大量的遺傳易感風險基因有待發(fā)現(xiàn)。

近期的大規(guī)模全基因組關聯(lián)分析，在歐洲人群發(fā)現(xiàn)了大量的與晚發(fā)性散發(fā)型AD遺傳風險相關的常見遺傳變異位點，對于AD的遺傳機制的解析提供了很多新的思路。然而，還有已鑒定的AD遺傳風險相關的常見遺傳變異位點多位于功能未知的非編碼區(qū)等關鍵問題沒有解決。

目前，針對中國AD群體的系統(tǒng)的遺傳分析工作，與中國巨大的AD受累人口極不相稱。為此，中科院昆明動物研究所姚永剛研究員團隊與上海精神衛(wèi)生中心、復旦大學附屬中山醫(yī)院、中南大學附屬湘雅二醫(yī)院、首都醫(yī)科大學附屬北京天壇醫(yī)院、昆明醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院等合作，開展了針對中國AD群體系統(tǒng)的遺傳分析工作。

研究團隊首先對極端早發(fā)或有家族史的AD病例進行了全外顯子組測序，發(fā)現(xiàn)補體因子C7基因的一個頻率稀有的錯義突變rs3792646，能顯著提高AD發(fā)病風險；該遺傳風險得到來自中國東部及西南等地的獨立散發(fā)樣本的有效驗證。團隊又通過與中科院自動化所蔣田仔研究員團隊合作，基于健康大學生群體進行的遺傳影像學關聯(lián)數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，rs3792646風險變異攜帶者相對于非風險變異攜帶者，在年輕時期即表現(xiàn)出海馬體積減小，工作記憶能力減弱。AD患者群體的生存曲線分析發(fā)現(xiàn)，風險等位基因攜帶者的發(fā)病年齡將提前約5年。

這些結果提示，有AD遺傳風險的個體，在發(fā)病前數(shù)十年已開始有輕微的腦功能性改變，早期預防與干預對于高遺傳風險個體尤為必要。

研究團隊還與盛能印研究員合作進一步探究了該變異位點潛在的致病效應。功能實驗發(fā)現(xiàn)，過表達該變異體，可影響淀粉樣蛋白Aβ的加工處理，干擾免疫反應過程，破壞神經(jīng)元突觸傳遞功能等，進而促進AD的發(fā)生和發(fā)展。

該研究中產(chǎn)生的全外顯子組數(shù)據(jù)等，已公布于該團隊前期搭建的阿爾茨海默病數(shù)據(jù)庫AlzData，實現(xiàn)了方便查詢，提供了中國AD研究領域數(shù)據(jù)共享與利用的范例。該研究工作近期發(fā)表于綜合性期刊National Science Review，張登峰、范宇及徐敏為該文的共同第一作者，姚永剛為通訊作者。

除了基于高通量手段對新基因進行篩選外，該團隊還對重要通路進行了靶向分析。鑒于大量研究均發(fā)現(xiàn)線粒體呼吸鏈復合物IV，即細胞色素c氧化酶(cytochrome coxidase,COX)可能參與到AD的致病通路中，團隊在中國漢族AD病例和正常對照樣本中對COX的11個組成亞基以及6個裝配因子基因中的41個遺傳位點進行分析。

結果發(fā)現(xiàn)：COX亞基基因COX6B1和NDUFA4，以及COX裝配因子基因SURF1和COX10中的遺傳變異與AD發(fā)病風險顯著相關。進一步分析還顯示這些基因中與AD相關的遺傳位點也與相應基因表達水平顯著相關；且這些與AD發(fā)病風險相關的COX基因，在AD小鼠皮層中表達均顯著下調(diào)，其中，Cox10和Ndufa4在小鼠皮層中的表達水平還與小鼠大腦中Aβ沉積水平顯著負相關。

這些結果提示COX相關基因中的遺傳變異，有可能通過調(diào)控相應基因的表達水平而影響AD病理變化，進而與AD發(fā)病風險相關。相關工作發(fā)表于神經(jīng)精神疾病研究領域知名期刊Neuropsychopharmacology，畢蕊為該文的第一作者，畢蕊與姚永剛為共同通訊作者。

上述研究得到國家自然科學基金委、中國科學院腦功能聯(lián)結圖譜先導專項和中科院前沿重點研究項目等的資助。

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